浅议蛋白重复注射诱导生理戒断和心理渴求神经影像学与行为学

论文导读：,停药后出现生理戒断症状和心理渴求行为。在体系水平阐明参与戒断反应的脑区,同时寻求有效抑制心理渴求行为的治疗手段是目前成瘾探讨的重要目标。本论文的主要探讨内容为通过影像学、药理学和行为学实验手段研究诱导生理依赖和心理依赖的神经基础。在生理依赖的探讨中,我们运用锰离子增强磁共振成像(MEMRI)技术在体系水
摘要：长期、多次利用阿片类药物可诱导成瘾行为,停药后出现生理戒断症状和心理渴求行为。在体系水平阐明参与戒断反应的脑区,同时寻求有效抑制心理渴求行为的治疗手段是目前成瘾探讨的重要目标。本论文的主要探讨内容为通过影像学、药理学和行为学实验手段研究诱导生理依赖和心理依赖的神经基础。在生理依赖的探讨中,我们运用锰离子增强磁共振成像(MEMRI)技术在体系水平研究参与诱导的生理戒断的易感脑区；在心理依赖的探讨中,我们分别运用药理学和嗅觉损伤的办法研究有效抑制诱导心理渴求的有效手段。本探讨工作的目的：1)在体系水平确认参与诱导戒断反应的易感脑区；2)从诱导的心理渴求历程谷氨酸体系功能紊乱为出发点,从药理学为主要探讨手段,探讨调整谷氨酸体系功能对心理渴求(条件化位置偏好,CPP)行为的影响,为新药开发提供论述基础；3)从硫酸锌损伤嗅上皮为模型(ZnE),探讨损伤嗅觉后对诱导成瘾行为的影响(包括行为敏感化和CPP行为)；4)从硫酸锌损伤嗅上皮为干预环境刺激的手段,研究干扰环境刺激对心理渴求行为复发的影响,为破坏成瘾线索刺激抑制心理渴求行为提供实验基础。论文第一章首先简介了药物成瘾的神经基础论述、主要的论述假说和主要探讨手段；然后综述锰离子增强磁共振成像的原理极为在神经体系探讨中的主要运用。论文第二章主要是在体系水平研究参与诱导生理戒断期间易感脑区的探讨。在该探讨中,我们从锰离子增强磁共振成像(MEMRI)为主要技术手段,从长期递增给药诱导大鼠戒断模型为探讨对象,研究长期利用停药后戒断期间中枢神经体系活性发生变化的主要脑区,在体系水平寻找戒断期间活性发生显著变化的易感脑区。MEMRI结果显示参与戒断反应的易感脑区包括扣带皮层(Cg),运动皮质(motor cortex),岛叶皮质(insular),海马的CA1区(CA1)、CA2区(CA2)、CA3区(CA3)及齿状回(DG),背侧纹状体(D-striatum),压部皮质(RS),伏隔核(NAc),杏仁核(Amy),外侧下丘脑(PH),腹侧被盖区(VTA),上丘核(CIC),腹侧纹状体(V-striatum)和后外侧下丘脑(LPH)等。这些脑区分布在多个体系中,主要集中在动机体系(NAc),边缘体系(Amy, VTA)和执行体系(Cg),这些脑区可能是戒断反应的主要靶位点。论文第三、四、五章主要内容集中在诱导心理渴求的药理学和行为学探讨。长期利用停药后,谷氨酸体系亢进,用药相关线索刺激能够诱导成瘾者产生心理渴求行为,在动物探讨中则体现为诱导的CPP行为。在第三章中,我们研究小剂量MK-801和小剂量头孢曲松联合运用抑制谷氨酸体系对诱导条件化位置偏好(CPP)行为的影响。在实验探讨中,从小剂量MK-801(0.05mg/kg, i.p.)与小剂量头孢曲松(ceftriaxone,25mg/kg, i.p.)为复方制剂,研究抑制突触后膜NMDA受体功能与提升胶质细胞谷氨酸转运体-1(GLT-1)含量联合意义对诱导CPP行为的形成、消退和再建立的影响。探讨结果表明单独运用小剂量MK-801(0.05mg/kg, i.p.),头孢曲松(25mg/kg, i.p.)对诱导CPP行为的形成、消退和再建立没有影响。但是相同剂量MK--801和头孢曲松组成复方制剂能够抑制诱导CPP的形成和再建立,(对消退行为没有影响),同时实验中通过设立对照组排除小剂量复方制剂诱导动物产生奖赏或厌恶的可能,为进一步开发新药做了基础性、论述性的工作。论文第四章中,我们运用鼻腔滴注硫酸锌(ZnE)对小鼠进行嗅觉剥夺处理,检测嗅觉剥夺对诱导成瘾行为形成的影响。在诱导成瘾形成实验中,我们的探讨结果发现ZnE处理能够抑制诱导敏感化的形成和CPP的形成,同时也抑制诱导NAc内FosB-样蛋白的表达,从上结果表明嗅觉剥夺处理能够钝化效应,抑制诱导的成瘾行为。分析理由可能是ZnE处理后嗅觉功能受损,能够抑制嗅觉线索与效应建立关系产生的条件反射；另一方面ZnE处理不仅仅破坏嗅觉功能,对脑功能亦可能产生影响(注射后NAc内FosB-样蛋白表达受到抑制),进而影响的意义。总之,从上结果表明嗅觉在诱导成瘾行为形成历程中发挥重要意义。论文第五章中,我们论文导读：
运用鼻腔滴注硫酸锌(ZnE)对小鼠进行嗅觉剥夺处理,然后检测嗅觉剥夺对诱导敏感化的表达和CPP再建立行为的影响。探讨显示ZnE处理能够破坏诱导敏感化的表达和CPP的再建立,同时也抑制诱导敏感化期间NAc内c-Fos的表达和CPP再建立期间多个成瘾易感脑区内c-Fos蛋白的表达。从上结果表明,在诱导敏感化形成和CPP建立后,ZnE处理能够抑制诱导敏感化行为的表达和CPP再建立行为,破坏嗅觉刺激能够抑制环境刺激诱发的复吸行为。关键词：论文戒断论文锰离子增强磁共振成像论文渴求论文条件化位置偏好论文FosB/△FosB蛋白论文c-Fos蛋白论文
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摘要6-9
Abstract9-12
目录12-15
第一章 绪论15-43

1.1 阿片受体分类15-16

1.2 阿片类药物成瘾的神经解剖和神经化学基础16-20

1.2.1 多巴胺(DA)神经递质体系17-18

1.2.2 去甲肾上腺素(NE)神经递质体系18-19

1.2.3 乙酰胆碱(Ach)递质体系19

1.2.4 氨基酸类神经递质体系19-20

1.3 药物成瘾戒断的神经机制假说20-25

1.3.1 学习记忆假说20-23

1.3.2 行为敏感化假说23-25

1.4 生理依赖和心理依赖的评价办法25-28

1.4.1 条件性位置偏好模型25-27

1.4.2 药物身体依赖戒断模型27-28

1.5 NMDA受体与药物成瘾后生理戒断的联系28-29

1.6 嗅觉体系与成瘾相关脑区神经投射29-30

1.7 锰离子增强磁共振成像(MEMRI)在小动物探讨中的运用和特征30-32

1.8 参考文献32-43

第二章 体系水平运用锰离子磁共振成像对戒断期间参与戒断反应易感脑区的探讨43-53

2.1 探讨背景43-44

2.2 材料和办法44-46

2.1 实验动物44-45

2.2 锰离子增强磁共振成像数据的获取45-46

2.3 统计分析46

2.3 结果46-48

2.3.1 自发戒断症状46

2.3.2 锰离子增强磁共振成像46-48

2.4. 讨论48-50

2.5. 小结50-51

2.6 参考文献51-53

第三章 MK801与头孢曲松联合效应抑制谷氨酸体系功能可从破坏诱导的条件化位置偏好行为的获取和再建立53-69

3.1 探讨背景53-54

3.2 实验办法54-57

3.

2.1 动物和药物54-55

3.

2.2 条件化训练装置及历程55-56

3.

2.3 实验设计56-57

3.

2.4 统计分析57

3.3 结果57-63

3.1 MK-801与头孢曲松联合意义对诱导CPP行为获取的影响57-58

3.2 MK-801与头孢曲松联合意义对诱导CPP行为消退的影响58-60

3.3 MK-801与头孢曲松联合意义对诱导CPP行为再建立的影响60-61

3.3.4 MK-801与头孢曲松联合效应对诱导CPP或CPA行为和活动量的影响61-63

3.4 讨论63-64

3.5 小结64-65

3.6 参考文献65-69

第四章 硫酸锌损伤嗅上皮对小鼠诱导的敏感化和条件性位置偏爱的影响69-88

4.1 探讨背景69-70

4.2 材料与办法70-74

4.

2.1 动物70-71

4.

2.2 实验设计和行为检测71-73

4.

2.3 组织学检测73-74

4.

2.4 统计分析74

4.3 结果74-80
4.

3.1 ZnE对嗅觉辨别行为的影响74-75

4.

3.2 ZnE对诱导的敏感化形成和表达的影响75-77

4.

3.3 在复杂线索的CPP箱内,ZnE对诱导的CPP形成的影响77-78

4.

3.4 ZnE对诱导的嗅觉CPP的影响78-79

4.

3.5 ZnE对伏隔核FosB样蛋白表达的影响79-80

4.4 讨论80-83

4.5. 小结83-84

4.6 参考文献84-88

第五章 破坏小鼠嗅上皮减少了诱导的行为敏感化的表达和药物点燃诱导的条件化位置偏好行为再建立88-111
5.

1. 探讨背景88-89

5.

2. 材料和办法89-93

5.

2.1 动物89

5.

2.2 药物89

5.2.论文导读：925.2.7脑组织制备和免疫组织化学检测92-935.2.8数据统计和分析935.3结果93-1015.3.1ZnE对嗅觉辨别力的影响93-945.3.2ZnE对诱导敏感化行为表达的影响94-965.3.3ZnE对诱导CPP再建立的影响96-975.3.4ZnE对诱导行为敏感化和CPP再建立期间c-Fos表达的影响97-1015.4讨论101-1035.5小结103-1045.6参考文献1
3 嗅觉剥夺89
5.

2.4 活动量测试89-90

5.

2.5 条件化位置偏好90

5.

2.6 行为学实验90-92

5.

2.7 脑组织制备和免疫组织化学检测92-93

5.

2.8 数据统计和分析93

5.3 结果93-101
5.

3.1 ZnE对嗅觉辨别力的影响93-94

5.

3.2 ZnE对诱导敏感化行为表达的影响94-96

5.

3.3 ZnE对诱导CPP再建立的影响96-97

5.

3.4 ZnE对诱导行为敏感化和CPP再建立期间c-Fos表达的影响97-101

5.4 讨论101-103

5.5 小结103-104

5.6 参考文献104-111

第六章 全文总结111-113
附录113-115
作者介绍及在学期间发表的学术论文与探讨成果115-116