简谈磷酸化人参皂苷Rd对阿尔茨海默病模型神经保护作用及机制

论文导读：
摘要：阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)多在老年时期起病，起病隐秘，病程缓慢时间长且不可逆，是一组目前病因并不明确的脑部原发性退行性变性疾病。临床上以学习记忆认知能力进行性衰退为主，常伴有一定程度的语言、精神和人格等方面的异常。而其基本病理特点体现为Aβ沉积形成的老年斑、磷酸化Tau蛋白沉积形成的神经纤维缠结以及大量胆碱能神经元的丢失等。由于AD病人发病影响因素较多，病因病理机制非常复杂，故目前治疗并无显著突破，缺乏有效安全的治疗药物与手段。课题组人员前期已经发现人参皂苷Rd能够抑制AD模型鼠海马内炎症反应的发生，抑制培养的海马神经元氧化应激损伤而保护神经元。故本课题以此为探讨基础，以体内、体外、纯体外三方面观察Rd对实验性AD模型的神经保护作用并对其机制作初步探讨，为开发安全有效的防治AD新药提供基础探讨依据。探讨目的：探讨人参皂苷Rd对实验性AD模型的学习记忆、病理特点的影响及对其保护机制的初步探讨，为寻找防治AD药物以及探讨Rd作用靶点提供一定的实验基础。探讨策略：（1）探讨对象：急性脑损伤模型：成年清洁级SD大鼠双侧海马CA1区立体定向微量注射Aβ1-40；慢性AD动物模型：APP转基因小鼠；体外细胞模型：Aβ25-35干预的皮层神经元。（2）对急性脑损伤模型大鼠和APP转基因小鼠进行Morris水迷宫检测观察Rd对AD模型动物的学习记忆行为能力的影响，Nissl染色观察其组织形态学变化；对Aβ25-35干预的皮层神经元进行MTT染色观察Rd对其存活率的影响和进行免疫荧光染色观察细胞形态学变化。（3）Western blot策略检测磷酸化Tau蛋白主要磷酸化位点的表达，观察Rd对AD模型内病理特点的影响，同时对调控磷酸化Tau蛋白的关键激酶和磷酸酶的表达也进行了观察。初步探讨Rd对AD模型动物的保护作用机制。（4）体外纯化学实验进一步排除各种体内体外环境的影响，Western blot策略检测化学反应后磷酸化Tau蛋白主要磷酸化位点表达的变化，进一步探讨Rd对AD模型动物的保护的作用机制及其作用靶点。实验结果：（1）Rd（5，10，30mg/kg）对Aβ1-40急性脑损伤大鼠的学习记忆功能均有改善:能够缩短海马微量注射Aβ1-40大鼠水迷宫逃避潜伏期的时间、增加模型鼠穿越原平台次数，减少模型鼠海马CA1区神经元的丢失；Rd（10mg/论文导读：缩略语表7-9中文摘要9-11Abstract11-14前言14-15文献回顾15-39第一部分人参皂苷Rd对Alzheimerdisease模型的保护作用39-551材料39-412策略41-463结果46-524讨论52-55第二部分人参皂苷Rd可以抑制GSK-3β和增加PP-2A的活性而减少磷酸化Tau蛋白的形成55-751材料55-572策略57
kg）可显著改善APP转基因小鼠的学习记忆功能：缩短APP转基因小鼠水迷宫逃避潜伏期的时间、增加模型鼠穿越原平台次数；Rd（2.5，5μM）能提升体外培养皮层神经元的活性；（2）Rd能够减少各模型组磷酸化Tau蛋白的表达，抑制GSK-3β的表达，提升PP-2A的活性；（3）体外纯化学实验结果表明Rd能够减少化学反应后各磷酸化位点Tau蛋白的表达。实验结论：人参皂苷Rd增强了实验性AD模型动物的学习记忆能力，提升了AD细胞模型的存活率。其机制可能为Rd能抑制GSK-3β的表达与活性，提升PP-2A的活性，以而减少过度磷酸化Tau蛋白的形成与沉积，发挥其对AD模型的神经保护作用。关键词：人参皂苷Rd论文阿尔茨海默病论文学习记忆论文磷酸化Tau蛋白论文GSK-3β论文PP-2A论文体外化学实验论文
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中文摘要9-11
Abstract11-14
前言14-15
文献回顾15-39
第一部分 人参皂苷Rd对Alzheimer disease模型的保护作用39-55
1 材料39-41
2 策略41-46
3 结果46-52
4 讨论52-55
第二部分 人参皂苷Rd可以抑制GSK-3β和增加PP-2A的活性而减少磷酸化Tau蛋白的形成55-75
1 材料55-57
2 策略57-61
3 结果61-72
4 讨论72-75
第三部分 人参皂苷Rd对冈田酸诱导的磷酸化Tau蛋白的影响75-87
1 材料75-76
2 策略76-77
3 结果77-85
4 讨论85-87
小结87-89
参考文献89-113
个人简历和探讨成果113-114
致谢114