浅议半胱氨酸同型半胱氨酸代谢途径关键酶基因多态性及维生素B6缺乏与乳腺癌遗传易感性联系
最后更新时间：2024-02-15
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论文导读：本之间遗传损伤基线差别后,病例组MNBN、MONO频率在6、12nmol/LB6,NPB频率在6nmol/LB6时明显高于对照组：(6)B6缺乏对遗传损伤及细胞损伤频率的变异贡献率明显高于基因多态性及样本(肿瘤状态)情况；(7)结合基因型,病例及对照组所有B6浓度组SHMT1420CC型MNBN频率均明显高于TT型,仅病例组CC型NBUD、APO和NEC频率在6、12nmol/LB6
摘要：丝氨酸羟转移酶(SHMT)在叶酸代谢历程中可逆性地催化丝氨酸和四氢叶酸到甘氨酸和5,10-四氢叶酸的合成,参与生物体众多化反应,其与DNA合成、化及同型半胱氨酸(Hcy)代谢密切相关；胱硫醚p-合成酶(CBS)、甲硫氨酸合成酶(MS)、甲硫氨酸合成还原酶(MTRR)在叶酸代谢历程中通过转硫化/转途径,催化Hcy转化为半胱氨酸或甲硫氨酸,CBS、MS、MTRR酶活性降低可能使血浆Hcy水平升高,因而成为动脉硬化等心血管疾病的重要风险因素；维生素B6(B6)作为SHMT及CBS的重要辅助因子,亦有着影响叶酸代谢的潜力。本文从荧光偏振免疫分析(FPIA)、胞质分裂阻滞微核分析(CBMN)、 PCR-RFLP等技术,研究了B6及SHMT C1420T、CBS C699T/C1080T、MS A2756G、 MTRR A66G基因型多态性对人类基因组稳定性、Hcy代谢的影响及机制；探索上面陈述的因素与乳腺癌风险间的可能关联。探讨发现：(1)病例组血浆Hcy浓度明显高于对照组血浆Hcy浓度；所有样本SHMT1420TT型血浆Hcy明显低于野生型,MS2756GG,CBS699TT/1080T1型血浆Hcy水平明显高于野生型,仅病例组MTRR66GG型血浆Hcy水平明显高于野生型;(2)SHMT C1420T (OR=0.527,95%CI=0.55-1.24), MS A2756G (OR=2.32,95%CI=0.29-0.82), MTRR A66G (OR=1.84,95%CI=0.25～1.66)基因多态性与乳腺癌风险有着明显关联;(3)B6在6-24nmol/L对,病例及对照组遗传损伤[微核化双核细胞(MNBN)、核质桥(NPB)、核芽(NBUD)和微核化单核细胞(MONO)]频率均明显高于48nmol/L从上各组；B6在6,12nmol/L时,病例及对照组凋亡(APO)和坏死(NEC)频率明显高于24nmol/L从上各组；(4)病例及对照组遗传损伤及细胞损伤频率与B6浓度间呈明显负相关；(5)病例组遗传损伤及细胞损伤频率均高于对照组,经Difference of Difference Analysis(DDA)排除二组样本之间遗传损伤基线差别后,病例组MNBN、MONO频率在6、12nmol/L B6,NPB频率在6nmol/L B6时明显高于对照组：(6)B6缺乏对遗传损伤及细胞损伤频率的变异贡献率明显高于基因多态性及样本(肿瘤状态)情况；(7)结合基因型,病例及对照组所有B6浓度组SHMT1420CC型MNBN频率均明显高于TT型,仅病例组CC型NBUD、APO和NEC频率在6、12nmol/LB6,NPB频率在6nmol/L B6时明显高于TT型；病例组MS2756GG型MNBN频率在6-48nmol/L B6,MONO、NBUD、NPB和NEC频率在6、12nmol/L B6,APO频率在6nmol/L B6时明显高于野生型：病例及对照组WTRR66GG基因型MNBN、MONO和APO频率在6nmol/L B6时均明显高于野生型,仅病例组GG型NBUD频率在6nmol/L B6时明显高于野生型。探讨证实了B6缺乏可诱发人类基因组不稳定性,48nmol/LB6为离体条件下维护人类基因组稳定性的最适浓度；SHMT C1420T位点突变可能使乳腺癌易感性下降,而MS A2756G位点及MTRR A66G位点突变可能导致乳腺癌易感性上升,但SHMT、MS、MTRR和CBS基因的多态性对基因组稳定性的意义不及B6;SHMT C1420T, MSA2756G,MTRR A66G,CBS C699T/C1080iT位点突变可能是血浆Hcy水平变化的一个因素,而Hcy水平与乳腺癌风险可能有着正关联。该实验结果暗示在B6长期缺乏的状况下可能会增多人体遗传损伤和细胞损伤,但不同基因型人群对B6缺乏的遗传敏感度不同,加之Hcy代谢酶基因的多态性与乳腺癌间的可能关联,提示适量的提升B6的摄入能够有效的降低血浆Hcy的浓度,同时有利于基因组健康和相关疾病的防范。关键词：叶酸论文维生素B6论文基因组稳定性论文乳腺癌论文同型半胱氨酸论文危险度论文
本论文由{#GetFullDo论文导读：联系16-22(一)叶酸与人类基因组稳定性及相关疾病16-18(二)维生素B6与基因组稳定性及相关疾病18-22(三)丝氨酸羟转移酶(SHMT)基因多态性与相关疾病22二、同型半胱氨酸代谢通路与相关疾病的联系22-29(一)同型半胱氨酸的代谢机制22-27(二)同型半胱氨酸代谢酶27-29
Abstract6-12
主要缩略词12-13
第一章 引言13-32
第一节 乳腺癌的流行病学、遗传易感性及发病分子遗传机制13-16
第一节 B6缺乏诱发人类成淋巴细胞株遗传损伤的探索53-63
参考文献120-133
附录 在学期间论文发表、获奖及论文受资助状况133-134
致谢134
摘要：丝氨酸羟转移酶(SHMT)在叶酸代谢历程中可逆性地催化丝氨酸和四氢叶酸到甘氨酸和5,10-四氢叶酸的合成,参与生物体众多化反应,其与DNA合成、化及同型半胱氨酸(Hcy)代谢密切相关；胱硫醚p-合成酶(CBS)、甲硫氨酸合成酶(MS)、甲硫氨酸合成还原酶(MTRR)在叶酸代谢历程中通过转硫化/转途径,催化Hcy转化为半胱氨酸或甲硫氨酸,CBS、MS、MTRR酶活性降低可能使血浆Hcy水平升高,因而成为动脉硬化等心血管疾病的重要风险因素；维生素B6(B6)作为SHMT及CBS的重要辅助因子,亦有着影响叶酸代谢的潜力。本文从荧光偏振免疫分析(FPIA)、胞质分裂阻滞微核分析(CBMN)、 PCR-RFLP等技术,研究了B6及SHMT C1420T、CBS C699T/C1080T、MS A2756G、 MTRR A66G基因型多态性对人类基因组稳定性、Hcy代谢的影响及机制；探索上面陈述的因素与乳腺癌风险间的可能关联。探讨发现：(1)病例组血浆Hcy浓度明显高于对照组血浆Hcy浓度；所有样本SHMT1420TT型血浆Hcy明显低于野生型,MS2756GG,CBS699TT/1080T1型血浆Hcy水平明显高于野生型,仅病例组MTRR66GG型血浆Hcy水平明显高于野生型;(2)SHMT C1420T (OR=0.527,95%CI=0.55-1.24), MS A2756G (OR=2.32,95%CI=0.29-0.82), MTRR A66G (OR=1.84,95%CI=0.25～1.66)基因多态性与乳腺癌风险有着明显关联;(3)B6在6-24nmol/L对,病例及对照组遗传损伤[微核化双核细胞(MNBN)、核质桥(NPB)、核芽(NBUD)和微核化单核细胞(MONO)]频率均明显高于48nmol/L从上各组；B6在6,12nmol/L时,病例及对照组凋亡(APO)和坏死(NEC)频率明显高于24nmol/L从上各组；(4)病例及对照组遗传损伤及细胞损伤频率与B6浓度间呈明显负相关；(5)病例组遗传损伤及细胞损伤频率均高于对照组,经Difference of Difference Analysis(DDA)排除二组样本之间遗传损伤基线差别后,病例组MNBN、MONO频率在6、12nmol/L B6,NPB频率在6nmol/L B6时明显高于对照组：(6)B6缺乏对遗传损伤及细胞损伤频率的变异贡献率明显高于基因多态性及样本(肿瘤状态)情况；(7)结合基因型,病例及对照组所有B6浓度组SHMT1420CC型MNBN频率均明显高于TT型,仅病例组CC型NBUD、APO和NEC频率在6、12nmol/LB6,NPB频率在6nmol/L B6时明显高于TT型；病例组MS2756GG型MNBN频率在6-48nmol/L B6,MONO、NBUD、NPB和NEC频率在6、12nmol/L B6,APO频率在6nmol/L B6时明显高于野生型：病例及对照组WTRR66GG基因型MNBN、MONO和APO频率在6nmol/L B6时均明显高于野生型,仅病例组GG型NBUD频率在6nmol/L B6时明显高于野生型。探讨证实了B6缺乏可诱发人类基因组不稳定性,48nmol/LB6为离体条件下维护人类基因组稳定性的最适浓度；SHMT C1420T位点突变可能使乳腺癌易感性下降,而MS A2756G位点及MTRR A66G位点突变可能导致乳腺癌易感性上升,但SHMT、MS、MTRR和CBS基因的多态性对基因组稳定性的意义不及B6;SHMT C1420T, MSA2756G,MTRR A66G,CBS C699T/C1080iT位点突变可能是血浆Hcy水平变化的一个因素,而Hcy水平与乳腺癌风险可能有着正关联。该实验结果暗示在B6长期缺乏的状况下可能会增多人体遗传损伤和细胞损伤,但不同基因型人群对B6缺乏的遗传敏感度不同,加之Hcy代谢酶基因的多态性与乳腺癌间的可能关联,提示适量的提升B6的摄入能够有效的降低血浆Hcy的浓度,同时有利于基因组健康和相关疾病的防范。关键词：叶酸论文维生素B6论文基因组稳定性论文乳腺癌论文同型半胱氨酸论文危险度论文
本论文由{#GetFullDo论文导读：联系16-22(一)叶酸与人类基因组稳定性及相关疾病16-18(二)维生素B6与基因组稳定性及相关疾病18-22(三)丝氨酸羟转移酶(SHMT)基因多态性与相关疾病22二、同型半胱氨酸代谢通路与相关疾病的联系22-29(一)同型半胱氨酸的代谢机制22-27(二)同型半胱氨酸代谢酶27-29
三、本探讨的主要内容和作用29-32第二章B6缺乏及同型半
main},需要可从关系人员哦。摘要4-6Abstract6-12
主要缩略词12-13
第一章 引言13-32
第一节 乳腺癌的流行病学、遗传易感性及发病分子遗传机制13-16
一、分子流行病学13-15
二、乳腺癌的遗传流行病学及发病分子遗传机制15-16
第二节 叶酸及同型半胱氨酸代谢通路与人类基因组稳定性及相关疾病的联系16-32一、叶酸代谢途径与人类基因组稳定性及相关疾病的联系16-22
(一) 叶酸与人类基因组稳定性及相关疾病16-18
(二) 维生素B6与基因组稳定性及相关疾病18-22
(三) 丝氨酸羟转移酶(SHMT)基因多态性与相关疾病22
二、同型半胱氨酸代谢通路与相关疾病的联系22-29
(一) 同型半胱氨酸的代谢机制22-27
(二) 同型半胱氨酸代谢酶27-29
三、本探讨的主要内容和作用29-32
第二章 B6缺乏及同型半胱氨酸代谢途径关键酶多态性与乳腺癌遗传易感性联系探讨32-53一、材料与办法32-33
(一) 主要实验仪器及设备32
(二) 探讨对象32-33
二、办法33-36
(一) 主要试剂33
(二) 其他33
(三) HCY代谢酶分析33-36
(四) 统计学分析办法36
三、探讨结果36-48
(一) 病例及对照组血浆HCY浓度36-37
(二) HCY代谢相关酶基因多态性分布37-38
(三)Hey代谢酶基因多态性对Hey浓度影响分析38-48
四、讨论48-52
(一) HCY与乳腺癌风险48-49
(二) HCY代谢相关酶基因多态性与HCY及乳腺癌风险49-50
(三)MSj2756G多态性与Hey及乳腺癌风险50
(四)多态性与Hey及乳腺癌风险50-51
(五)CRS C669T/C1080T多态性与Hey及乳腺癌风险51-52
五、小结52-53
第三章 B6缺乏及同型半胱氨酸代谢酶基因多态性对人类基因组稳定性的意义53-119第一节 B6缺乏诱发人类成淋巴细胞株遗传损伤的探索53-63
一、材料与办法53-54
(一) 试验材料53
(二) 试验试剂53
(三) 浓度设定53
(四) 细胞株培养53-54
(五) 装片制作54
(六) 计数标准54
(七) 统计学办法54
二、探讨结果54-63
第二节 B6缺乏对人类外周血淋巴细胞遗传损伤的探索63-119一、对象与办法63-64
(一) 试验对象63
(二) 试验试剂63
(三) 浓度设定63
(四) 细胞培养63-64
二、探讨结果64-112
(一) 病例及对照组不同浓度B6下基因组稳定性组内对比64
(二) 病例及对照组不同浓度B6下基因组稳定性组间对比64-65
(三) B6缺乏及肿瘤情况对基因组稳定性的变异贡献率65
(四) B6缺乏对不同HCY代谢酶基因型个体基因组稳定性对比65-112
三、讨论112-117
(一) B6缺乏对人类基因组稳定性影响112-113
(二) B6缺乏与人类基因组稳定性相关性113-114
(三) GM13705与GM12593对B6缺乏的敏感性差别114
(四) 病例组与对照组B6缺乏的敏感性差别114-115
(五) 不同基因型个体对B6缺乏的遗传学效应115-116
(六) B6缺乏及HCY代谢酶基因多态性对人类基因组稳定性的意义差别116-117
五、小结117-119
第四章 总结与展望119-120参考文献120-133
附录 在学期间论文发表、获奖及论文受资助状况133-134
致谢134