试论姜黄复方姜黄素脂质立方液晶制备、表征与评价前言

论文导读：立方液晶包封率的影响,确定了复方姜黄素脂质立方液晶最佳制备工艺参数,最后对复方姜黄素脂质立方液晶处方工艺进行了探讨,从药物的包封率和载药量为评价指标,采取均匀设计优化处方工艺,得到了包封率和载药量均较佳的脂质立方12345下一页
摘要：姜黄素(curcumin)是以姜黄中提取的一种天然有效成分,同时也广泛有着于姜黄属的其他植物中,目前被广泛用作色素、食品添加剂及调味品,其来源广泛、安全无毒。近年的探讨表明,姜黄素具有广泛的药理意义,如抗肿瘤、改进心血管功能、抗炎、抗病毒、保肝、增强免疫力等,具有良好的药理活性和运用前景,但是姜黄素有着疏水性强、口服吸收少、稳定性差从及体内生物使用度低等缺陷,严重影响了其在临床上的利用。脂质立方液晶纳米粒(cubic pquid crystalpne nanoparticles, LCNP)是由两亲性脂质和表面活性剂在水中自发形成的液晶纳米分散系统,具有能够包结各种不同极性和剂量的药物；提升药物的稳定性,免受机体酶和免疫体系的影响；生物亲和性、粘附性好从及制约药物释放和提升药物生物使用度等优点。本文以两个方面着手共同提升姜黄素的生物使用度：基于胡椒碱为天然葡萄糖醛酸酶抑制剂,将姜黄素与胡椒碱联合运用,降低姜黄素在体内的生物转化；针对姜黄素在水中溶解度低、稳定性较差、生物使用度低等不足,将姜黄素与胡椒碱制备成立方液晶纳米粒。本文主要以复方姜黄素理化性质、稳定性、脂质立方液晶制备、结构表征、药剂学特点、药动学极为细胞跨膜吸收机制等方面进行探讨,具体如下：1、姜黄素和胡椒碱理化性质和稳定性探讨。采取高效液相色谱法建立了姜黄素和胡椒碱原料的含量测定办法并测定姜黄素和胡椒碱原料的含量,在此基础上,对姜黄素和胡椒碱在有机溶剂中的饱和溶解度、表观溶解度从及汕水分配系数进行了考察,结果表明姜黄素和胡椒碱均为脂溶性药物,在PEG400中饱和溶解度均最高。姜黄素在不同pH值磷酸盐缓冲液中均不溶解,而胡椒碱随着pH值的增多,溶解性逐渐提升。最后对姜黄素和胡椒碱原料热稳定性进行考察,结果表明姜黄素和胡椒碱水溶液对热不稳定,但在乙醇溶液含量未发生明显性变化。2、复方姜黄素脂质立方液晶的制备与表征。筛选了复方姜黄素脂质立方液晶不同的包封率测定办法,在此基础上选择前体注入法制备了复方姜黄素脂质立方液晶,通过单因素试验,考察搅拌温度、搅拌转速、搅拌时间、超声次数等因素对复方姜黄素脂质立方液晶包封率的影响,确定了复方姜黄素脂质立方液晶最佳制备工艺参数,最后对复方姜黄素脂质立方液晶处方工艺进行了探讨,从药物的包封率和载药量为评价指标,采取均匀设计优化处方工艺,得到了包封率和载药量均较佳的脂质立方论文导读：等几个方面临复方姜黄素脂质立方液晶的药剂学特性进行考察。结果显示复方姜黄素脂质立方液晶纳米粒pH和渗漏率均较为稳定；与原料药相比,复方姜黄素脂质立方液晶生物粘附性和稳定性也有了较大的提升。在体外释放方面,复方姜黄素脂质立方液晶药物释放均符合Higuchi方程,且pH和无机盐对其体外释放无明显性影响。

4、复方姜黄素脂

液晶纳米粒。通过偏)光显微镜、扫描电镜、激光粒度仪、小角度X散射、红外光谱和差式扫描量热分析等办法对复方姜黄素脂质立方液晶光学特性、形貌、晶型结构、分子间意义从及热量变化进行表征。3、复方姜黄素脂质立方液晶药剂学特性探讨。主要以脂质立方液晶纳米粒混悬液的pH、渗漏率、体外释放、生物粘附性从及稳定性等几个方面临复方姜黄素脂质立方液晶的药剂学特性进行考察。结果显示复方姜黄素脂质立方液晶纳米粒pH和渗漏率均较为稳定；与原料药相比,复方姜黄素脂质立方液晶生物粘附性和稳定性也有了较大的提升。在体外释放方面,复方姜黄素脂质立方液晶药物释放均符合Higuchi方程,且pH和无机盐对其体外释放无明显性影响。4、复方姜黄素脂质立方液晶小鼠体内药动学及组织分布。应用药动学软件对不同时间点的样品浓度进行房室模型拟合,确定最佳房室模型并计算相关药动学参数。结果显示,两给药组中的血液和各组织器官药物药时曲线均符合二室开放模型(C=Ae-α t+Be-βt)。复方姜黄素脂质立方液晶纳米粒给药后达峰浓度明显高于原药组。同时LCNP组药物达峰时间相比原药组明显延后,其相对生物使用度相比原料药提升了近15倍,达到了试验预期要求。药物制备成脂质立方液晶纳米粒后,主要分布于脾脏、肝脏和肺组织中,尤其是脾脏,其组织摄取率相比其他组织增多近20倍。5、复方姜黄素脂质立方液晶透膜吸收机制探讨。建立了Caco-2单层细胞模型并考察了原料药和复方姜黄素脂质立方液晶(LCNP)对细胞生存率的影响,确定了药物安全浓度范围。通过对原料药和LCNP的细胞摄取试验发现,LCNP随着浓度的增多,摄取逐渐增多,而原料药具有饱和现象。加入维拉帕米后,原料药摄取率有一定程度的增多。最后考察不同的孵育时间和维拉帕米对细胞转运的影响,结果与上面陈述的结果一致。综上所述,本论文采取了前体法注入法制备了复方姜黄素脂质立方液晶,不仅提升了制备效率,而且制备工艺稳定,重现性良好,质量可控,具有较好的生物粘附性,可从显著提升姜黄素体内生物使用度,达到了试验预期的目的,同时也为其他药物脂质立方液晶纳米粒的制备提供了较好的借鉴意义。本文的创新点主要包括从下几个方面：1、首次将姜黄素和胡椒碱联合制备成脂质立方液晶纳米粒,不仅解决了姜黄素水溶性、稳定性从及生物利月用度差的不足,而且.为脂质立方液晶作为药物载体探讨提供了一个新的思路。2、首次采取多种办法论文导读：姜黄素脂质立方液晶处方工艺优化48-542.4.1单因素考察48-512.4.2均匀设计优化处方工艺51-542.5复方姜黄素脂质立方液晶制备工艺54-553本章小结55-58第三章复方姜黄素脂质立方液晶结构表征58-751仪器与试药581.1实验仪器581.2试药与试剂582实验办法与结果58-732.1复方姜黄素脂质立方液晶形态观察58-602.1.1偏光显微
和手段对复方姜黄素脂质立方液晶进行体内外评价。采取了光谱、色谱、DSC、SAXS等办法对复方姜黄素脂质立方液晶进行结构表征,同时对其体外释放,体内生物使用度,细胞吸收和转运机制等方而进行了较为体系和全而的探讨。关键词：脂质立方液晶论文姜黄素论文胡椒碱论文生物使用度论文吸收与转运论文
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ABSTRACTS5-13
引言13-19
第一章 复方姜黄素处方前探讨19-30
1 仪器与试药19

1.1 仪器19

1.2 试药与试剂19

2 实验办法与结果19-28

2.1 复方姜黄素含量测定办法的建立19-24

2.2 复方姜黄素饱和溶解度的测定24-25

2.3 复方姜黄素表观溶解度的测定25-26

2.4 复方姜黄素表观油/水分配系数的测定26-27

2.5 姜黄素和胡椒碱稳定性试验27-28

3 本章小结28-30
第二章 复方姜黄素脂质立方液晶制备工艺探讨30-58
1 仪器与试药30-31

1.1 实验仪器30

1.2 试药与试剂30-31

2 实验办法与结果31-55

2.1 复方姜黄素脂质立方液晶含量测定办法的建立31-34

2.

1.1 样品的制备31

2.

1.2 色谱条件31

2.

1.3 办法学考察31-34

2.2 复方姜黄素脂质立方液晶包封率测定办法的考察34-40

2.1 溶剂的选择34-35

2.2 分散介质的考察35-36

2.3 三种包封率测定办法的对比36-40

2.4 载药量的测定办法40

2.3 复方姜黄素脂质立方液晶制备工艺探讨40-48

2.3.1 制备原料的筛选40-44

2.3.2 制备办法的选择44

2.3.3 制备工艺的优化44-48

2.4 复方姜黄素脂质立方液晶处方工艺优化48-54

2.4.1 单因素考察48-51

2.4.2 均匀设计优化处方工艺51-54

2.5 复方姜黄素脂质立方液晶制备工艺54-55

3 本章小结55-58
第三章 复方姜黄素脂质立方液晶结构表征58-75
1 仪器与试药58

1.1 实验仪器58

1.2 试药与试剂58

2 实验办法与结果58-73

2.1 复方姜黄素脂质立方液晶形态观察58-60

2.

1.1 偏光显微镜观察58-59

1论文导读： .2 扫描电镜观察59-60

2.2 复方姜黄素脂质立方液晶粒径测定60-61

2.3 复方姜黄素脂质立方液晶晶型结构的确定61-63

2.3.1 小角度X射线散射实验61-62

2.3.2 晶胞参数剖析62-63

2.4 红外光谱分析63-68

2.5 差示扫描量热法68-73

3 本章小结73-75
第四章 复方姜黄素脂质立方液晶药剂学特性与释放行为75-89
1 仪器与试药75

1.1 实验仪器75

1.2 试药与试剂75

2 实验办法与结果75-87

2.1 复方姜黄素脂质立方液晶pH值的测定75-76

2.2 复方姜黄素脂质立方液晶渗漏率考察76-77

2.3 复方姜黄素脂质立方液晶体外释放度试验77-82

2.3.1 姜黄素和胡椒碱含量测定办法的建立77-79

2.3.2 复方姜黄素脂质立方液晶体外释放度的测定79-82

2.4 pH和无机盐对复方姜黄素脂质立方液晶药物释放的影响82-86

2.4.1 体外释药介质的选择82-83

2.4.2 释放度试验83-86

2.5 复方姜黄素脂质立方液晶生物粘附性试验86-87

2.6 复方姜荧素脂质立方液晶稳定性考察-影响因素试验87

2.6.1 强光照射试验87

2.6.2 高温试验87

3 本章小结87-89
第五章 复方姜黄素脂质立方液晶生物使用度评价与组织分布89-105
1 仪器与试药89

1.1 实验仪器89

1.2 试药与试剂89

1.3 实验动物89

2 实验办法与结果89-103

2.1 组织与血样中姜黄素含量测定办法的建立89-97

2.

1.1 血样处理89-90

2.

1.2 脏器组织样品处理90

2.

1.3 LC/MS法测定姜黄素含量办法学考察90-97

2.2 复方姜黄素脂质立方液晶在小鼠体内的药动学与组织分布97-103

2.1 药液的配制97

2.2 给药案例与样品采集97-98

2.3 实验结果98-101

2.4 数据处理与结果分析101-103

3 本章小结103-105
第六章 复方姜黄素脂质立方液晶纳米粒细胞吸收机制探讨105-112
1 仪器与试药105

1.1 实验仪器105

1.2 试药与试剂105

2 实验办法与结果105-111

2.1 溶液的配制105-106

2.

1.1 DMEM完全培养基105

2.

1.2 MTT溶液配制105-106

2.

1.3 青链霉素储备液配制106

2.

1.4 BCA工作液的配制106

2.

1.5 复方姜黄素溶液的配制1论文导读：45

06

2.2 分析办法106

2.3 Caco-2单层细胞模型的建立106-107

2.3.1 细胞复苏与传代培养106-107

2.3.2 Caco-2单层细胞吸收模型的建立107

2.3.3 Caco-2单层细胞转运模型的建立107

2.4 MTT法检测药物对Caco-2细胞的抑制意义107-108

2.5 Caco-2细胞摄取实验108-110

2.5.1 蛋白质浓度测定108

2.5.2 浓度对摄取量的影响108-109

2.5.3 P-gp抑制剂对药物摄取的影响109-110

2.6 Caco-2细胞转运实验110-111

2.6.1 孵育时间对Caco-2细胞转运的影响110-111

2.6.2 AP→BL的转运(吸收)和P-gp抑制剂对药物转运的影响111

3 本章小结111-112
全文总结与展望112-116
参考文献116-124
在校期间发表论文124-125
致谢125