研讨内皮川芎嗪查尔酮类衍生物设计、合成及其生物活性

论文导读：
摘要：心脑血管疾病是威胁人类身体健康的常见疾病。据WTO统计,心脑血管疾病是人类死亡的主要理由,每年全球约有1200多万人死于心脑血管类疾病,占全球总死亡人数的28%。在我国,由于人们生活方式的转变以及生活水平的上升,心脑血管类疾病的发生呈现上升的走势。虽然药物疗法极大的提升了心脑血管疾病的存活率,但是有关这类疾病的治疗和预后仍然不甚理想。新型的心脑血管药物的研发仍然是药物探讨的热点。动脉粥样硬化是缺血性心脑血管疾病的重要理由。人们认为血管内皮细胞的损伤是导致动脉粥样硬化的始动因素,而血小板的活化聚集则在血栓和动脉粥样硬化的形成历程中扮演了重要的角色。保护血管内皮细胞和抑制血小板的聚集是治疗缺血性心脑血管疾病的重要策略之一。川芎嗪(Ligustrazine, Lig)是我国传统中药川芎等的主要有效化学成分,具有扩张血管,保护血管内皮细胞,抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制血小板聚集和血栓形成的作用。然而川芎嗪在体内代谢迅速,半衰期短,一次给药在体内维持药效时间仅为几十分钟,重复给药易导致蓄积中毒,且其心脑血管活性较弱。由此,通过对川芎嗪的结构进行优化修饰,进而开发新型的具有高效、低毒的药物具有重要的探讨价值。查尔酮类化合物具有舒张血管平滑肌,抗血小板凝聚,抗氧化的作用,对于人体内的血栓性疾病,过氧化物增加对循环系统的损伤以及心肌缺血再灌注损伤等都具有一定的保护作用。由此,我们以查尔酮作为结构模型,在保持其基本骨架的基础上,依据拼合原理和电子等排原理,将川芎嗪结构引入到查尔酮的结构中,即在川芎嗪的侧链上引入苯环取代的α,β-不饱和酮的结构,设计并合成了3个系列的化合物,希望能够获得活性更好的新型川芎嗪衍生物。所设计的化合物均未见报道,化合物的结构通过红外、质谱和氢核磁共振光谱进行了确证。同时,我们对所合成的化合物进行了初步的活性测定：(1)抑制血小板聚集活性探讨。本课题以氯吡格雷和奥扎格雷作为阳性对照药物,用微量反应板酶标仪比浊法对所合成的化合物进行了抑制血小板聚集的活性探讨,并发现了数个化合物的活性优于阳性对照药物奥扎格雷,如化合物A16,B7,B9,B17的活性显著,且其AIRmax%均大于70%,具有进一步探讨的价值。对这类化合物进行初步的构效联系浅析,我们发现：这类化合物中的甲氧基是其发挥抑制血小板聚集活性的重要基团,且当川芎嗪环取代查尔酮的B环时,大部分的化合物活论文导读：脑血管活性,有利于我们进一步的探讨和开发新一代的心脑血管药物。关键词：川芎嗪论文川芎嗪查尔酮衍生物论文化学合成论文心脑血管活性论文抑制血小板聚集论文内皮细胞保护论文本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。中文
性优于川芎嗪取代A环的衍生物。(2)保护血管内皮细胞的过氧化损伤实验。我们采取了噻唑蓝比色法(MTT法)测定了所合成的化合物的保护内皮细胞EA.hy926细胞的抗氧化损伤实验,活性数据显示,化合物A10,A11,A20,B13的活性较为显著,其促增殖率都超过了80%,且化合物的ECso分别达到了30.12μM,18.45μM,37.04μM,26.52μM,是阳性对照药物硫辛酸活性的2倍以上。对这类化合物进行初步的构效联系浅析,我们发现：A系列化合物中的甲氧基是其发挥保护内皮细胞免受过氧化氢的氧化损伤作用的重要基团,而B系列由于细胞毒性较大,部分化合物未能显示出抗氧化损伤的活性。总之,我们设计并合成了三个系列共47个川芎嗪查尔酮类衍生物,其中的部分化合物显示了优秀的心脑血管活性,有利于我们进一步的探讨和开发新一代的心脑血管药物。关键词：川芎嗪论文川芎嗪查尔酮衍生物论文化学合成论文心脑血管活性论文抑制血小板聚集论文内皮细胞保护论文
本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。中文摘要8-10
ABSTRACT10-13
符号说明13-14
第一节 前言14-32

1.1 抗血小板药物探讨进展15-17

1.1 抑制血小板黏附的药物15

1.2 抑制血小板活化的药物15-17

1.3 抑制血小板聚集的药物17

1.2 川芎嗪及其衍生物的药理学探讨进展17-22

1.2.1 川芎嗪的心脑血管活性探讨进展18-19

1.2.2 川芎嗪的结构改造及其衍生物的生物活性探讨进展19-22

1.3 查尔酮类化合物的探讨进展22-32

1.3.1 心脑血管活性23-25

1.3.2. 抗炎活性25-27

1.3.3. 抗癌活性27-29

1.3.4. 抗菌活性29-30

1.3.

5. 抗病毒活性30-32

第二节 川芎嗪查尔酮类衍生物的设计32-36

2.1 设计思想32-33

2.2 川芎嗪查尔酮类衍生物的设计33-36

第三节 川芎嗪查尔酮类衍生物的合成实验36-58

3.1 川芎嗪查尔酮类衍生物的合成及其光谱数据36-56

3.

1.1 川芎嗪查尔酮类A系列化合物的合成及其光谱数据36-46

A 系列化合物的光谱数据39-46
3.1.2论文导读：B系列目标化合物的合成及其光谱数据46-53B系列化合物的光谱数据47-533.1.3川芎嗪查尔酮氢化产物C系列化合物的合成路线及其光谱数据53-56C系列日标化合物的光谱数据53-563.2合成实验结果与讨论56-583.2.1合成实验结果563.2.2讨论56-58第四节衍生物的活性测定与构效联系浅析58-72

4.1抑制血小板聚集的活性实验58-661.

川芎嗪查尔酮类B系列目标化合物的合成及其光谱数据46-53
B 系列化合物的光谱数据47-53
3.

1.3 川芎嗪查尔酮氢化产物C系列化合物的合成路线及其光谱数据53-56

C 系列日标化合物的光谱数据53-56

3.2 合成实验结果与讨论56-58

3.

2.1 合成实验结果56

3.

2.2 讨论56-58

第四节 川芎嗪查尔酮类衍生物的活性测定与构效联系浅析58-72

4.1 抑制血小板聚集的活性实验58-66

4.

1.1 测定原理58

4.

1.2 实验仪器、试剂及实验动物58-59

4.

1.3 实验策略59-60

4.

1.4 实验结果60-65

4.

1.5 讨论65-66

4.2 保护血管内皮细胞氧化损伤的活性实验66-72
4.

2.1 检测策略66

4.

2.2 药品与试剂66-67

4.

2.3 实验步骤67

4.

2.4 实验结果67-71

4.

2.5 讨论71-72

第五节 总结与展望72-74
参考文献74-79
致谢79-80
攻读硕士探讨生期间发表论文情况80-81
附录 目标化合物的MS、IR、1H NMR剖析81-143
学位论文评阅及答辩情况表143