浅析细胞A类清道夫受体介导脑缺血损伤

论文导读：写论文可以联系人员哦。中文摘要4-6英文摘要6-7前言7-12实验材料及策略12-231.实验材料12-142.实验策略14-23实验结果23-51讨论51-57小结57-58参考文献58-65文献综述65-95参考文献80-95附录95-130承担课题及发表文章情况130-132致谢132
摘要：缺血性脑损伤是一复杂的病理生理学历程，有多个机制参与调节，包括固有免疫系统的激活。固有免疫系统通过方式识别受体家族介导炎症反应，以而加重缺血性脑损伤。A类清道夫受体（SR-A）是一种主要表达于小胶质细胞/巨噬细胞上的方式识别受体，在固有免疫和炎症反应中发挥关键的作用。SR-A功能直接影响小胶质细胞/巨噬细胞的活性，与多种重要疾病的发生进展联系密切。最近的探讨结果表明，SR-A通过激活细胞NF-B推动缺血性脑损伤。由于不同亚型的小胶质细胞/巨噬细胞在炎症反应中的作用截然不同，SR-A在这些细胞的极性分化中究竟发挥什么样的作用尚不清楚。本课题围绕SR-A对于缺血引起的小胶质细胞/巨噬细胞激活分型的作用开展了系列探讨，同时对缺血性脑损伤的发病机制进行了深入探讨。在大多数的缺血性脑卒中发病历程中，缺血组织在初始阶段的24小时内得不到再灌注。基于这一事实，我们选用永久性大脑中动脉闭塞（MCAO）模型来探讨SR-A对缺血性脑损伤的影响。我们分别用栓线对野生型（WT）和SR-A-/-小鼠施行永久性的大脑中动脉闭塞，构建MCAO模型。用Western blot和免疫组化检测发现，MCAO后导致小鼠脑组织中SR-A上调；但是流式细胞术检测的结果却表明，SR-A在经典激活型（M1型）和选择激活型（M2型）小胶质细胞/巨噬细胞中的表达并没有显著差别。MCAO后24小时，发现SR-A-/-小鼠脑组织梗死面积显著减少，神经学功能获得改善，同时梗死边缘区的凋亡细胞显著减少，提示SR-A基因敲除缓解了MCAO引起的缺血性脑损伤。接着，我们采取免疫组化和流式细胞术策略，检测缺血后脑组织小胶质细胞/巨噬细胞激活浸润及其极性分化的情况。结果发现，与WT小鼠相比，SR-A-/-小鼠脑组织中激活的小胶质细胞/巨噬细胞总量显著减少，M1型细胞的总量和比例降低，M2型细胞的比例增大。与此相一致，用实时定量PCR检测缺血脑组织中的各型小胶质细胞/巨噬细胞的产物和标志物，结果显示，SR-A-/-小鼠M1型标志物如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）比WT组显著减少，而M2型标志物得到了部分的保留。进一步浅析MCAO后小鼠脑组织中的信号通路活性，发现促炎性NF-κB活性显著升高，但SR-A-/-小鼠的升高程度显著低于WT小鼠。运用NF-κB抑制剂并不能减少SR-A-/-小鼠脑组织梗死面积。上面陈述的结果表明，小鼠缺失SR-A后，MCAO引起小胶质细胞/巨噬细胞激活减少，同时细胞向M2型转变，导致促炎性细胞因子分泌减少，NF-κB信号通路活性减弱，以而使缺血性脑损伤得到减缓。总之，本探讨结果证明，SR-A具有推动小鼠MCAO急性期脑损伤的作用。这一作用的可能机制为：SR-A能够推动脑缺血后引起的小胶质细胞/巨噬细胞的激活，同时促使细胞向M1型转化，使M1/M2比值上升，导致细胞分泌大量的TNF-α、IL-1β和MCP-1等促炎症因子，进而作用于脑组织，激活NF-κB信号通路，推动神经元凋亡，使梗死面积增大，神经功能损伤。由此，抑制SR-A活性，有望成为干预急性缺血性脑损伤的新选择。关键词：A类清道夫受体论文脑缺血论文小胶质细胞论文巨噬细胞论文细胞亚型论文炎症因子论文小鼠论文
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英文摘要6-7
前言7-12
实验材料及策略12-23

1. 实验材料12-14

2. 实验策略14-23

实验结果23-51
讨论51-57
小结57-58
参考文献58-65
文献综述65-95
参考文献80-95
附录95-130
承担课题及发表文章情况130-132
致谢132