论喹啉1.新型抗肾衰药物设计与合成2.吡咯并喹啉类活性天然产物全合成

论文导读：的还原312.2.2.4化合物60的氯代31-332.2.2.5化合物61的氨解332.2.3结果与讨论33-362.2.3.1化合物58的合成条件的选择33-342.2.3.2化合物58的合成机理34-352.2.3.3氯代化合物61的合成35-362.2.4小结36-37参考文献37-402.3海洋天然产物PlakinidineD全合成探讨40-582.3.1PlakinidineD全合成探讨近况40-422.3.2合成路
摘要：新型抗肾衰药物的设计与合成慢性肾衰竭(CRF)是我国最为常见的难治性疾病之一。目前,透析治疗是治疗CRF的有效手段,但其依赖透析机器的医疗条件,且有着着心血管并发症高、顺应性差和经济负担重等不足,在我国的运用仍十分有限。由此,新型抗肾衰药物的研制和开发显得尤为重要。XLF-343为我所自主研发的治疗肾衰的一类新药,目前已经完成I期临床实验,由于其具有溶解性较差、生物利用度较低的缺点,由此我们以该香豆素类化合物为先导物进行结构改造,设计并合成了28个目标化合物,经核磁共振氢谱和质谱确定了其结构,并对目标化合物的T β RⅡ磷酸化抑制作用以及对顺铂造成的小鼠肾损伤的保护作用筛选,得到了部分化合物的药理活性结果。为今后总结其构效联系,寻找新药提供了有益的参考。吡咯并喹啉类活性天然产物的全合成探讨海洋天然产物Ammosamide B,Plakinidine D和Lymphostin为结构独特的吡咯[4,3,2-de]喹啉类生物碱,这类天然产物具有较强的抗肿瘤活性,最近探讨发现Ammosamide B对人结肠癌HCT-116细胞具有很强的选择性抑制作用,作用于肌球蛋白；Plakinidine D对人类结肠癌细胞株HCT-116具有细胞毒作用；而Lymphostin在最近探讨报道中发现具有潜在的mTOR抑制活性。但这类天然产物结构复杂,骨架上普遍有着多个化学敏感的官能团,因而合成困难。本论文根据对上面陈述的天然产物的逆合成浅析,尝试用价廉易得原料1,5-二氟-2,4-二硝基苯,经中间体4,6-二硝基-1,3-苯二胺的芳环亲电环合反应,探讨这类天然产物基本骨架的高效、快捷的合成策略。本论文主要完成了以下工作：1)以1,5-二氟-2,4-二硝基苯为起始原料通过5步反应成功完成了天然产物Ammosamide B的全合成,总收率为9.7%,其中关键反应为4,6-二硝基-1,3-苯二胺与α-酮戊二酸二甲酯在三氟乙酸条件下经一步反应成功构建吡咯环和喹啉环,大大缩减了反应步骤,实现了吡咯[4,3,2-de]喹啉骨架结构的高效、快捷的合成,目标化合物的1H-NMR, i3C-NMR, HRESI-MS谱与文献报道的天然产物一致；2)以1,5-二氟-2,4-二硝基苯和吲哚醌为原料,参考Ammosamide B吡咯并喹啉骨架合成策略,经一步反应合成了Plakinidine D的基本骨架,后经PMB保护、环合等7步反应,得到了天然产物Plakinidine D的中间体。3)在Ammosamide B全合成基础上尝试了Lymphostin的全合成探讨,为该类化合物的后续探讨工作奠定了基础。合成目标化合物以及中间体均已送药理活性筛选,本论文探讨工作为今后开展吡咯[4,3,2-de]喹啉类生物碱的合成以及结构与活性联系探讨奠定了基础。关键词：抗肾衰论文结构改造论文构效联系论文天然产物论文吡咯并喹啉类生物碱论文
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Abstract8-10
第一章 新型抗肾衰药物的设计与合成10-27

1.1 前言10-11

1.2 实验设计11-18

1.2.1 化合物结构设计11-13

1.2.2 化合物合成路线设计13-18

1.2.2.1 A类化合物合成路线设计13-14

1.2.2.2 B类化合物合成路线设计14-15

1.2.2.3 C类化合物合成路线设计15-16

1.2.2.4 D类化合物合成路线设计16-17

1.2.2.5 XLF-343类似物的合成17-18

1.3 实验结果与讨论18-24

1.3.1 化合物10、1

1、1

2、13的合成18-19

1.3.2 化合物32的合成19 1.3.3 化合物33的合成机理19-20

1.3.4 药理实验结果20-24

1.3.4.1 化合物对TβRⅡ磷酸化抑制作用20

1.3.4.2 顺铂所致小鼠急性肾损伤模型的建立20-21

1.3.4.3 化合物对顺铂所致小鼠急性肾损伤模型的保护作用21-24

1.4 小结24

参考文献24-27
第二章 吡咯并喹啉类生物碱的全合成探讨27-67

2.1 前言27-29

2.2 海洋天然产物Ammosamide B的全合成探讨29-40

2.1 合成路线设计29

2.2 Ammosamide B全合成路线的实施29-33

2.1 天然产物基本骨架58的合成29-30

2.2 化合物58的化30-31

2.3 化合物59的还原31

2.4 化合物60的氯代31-33

2.5 化合物61的氨解33

2.3 结果与讨论33-36

2.3.1 化合物58的合成条件的选择33-34

2.3.2 化合物58的合成机理34-35

2.3.3 氯代化合物61的合成35-36

2.4 小结36-37

参考文献37-40

2.3 海洋天然产物Plakinidine D全合成探讨40-58

2.3.1 Plakinidine D全合成探讨近况40-42

2.3.2 合成路线设计42

2.3.3 合成路线的实施42-54

2.3.3.1 具有基本骨架结构的中间体81的合成42-44

2.3.3.2 目标化合物E环的合成44-47

2.3.3.3 目标化合物A环的合成47-51

2.3.3.4 骨架结构新合成策略的尝试51-53

2.3.3.5 实验结果与讨论53-54

2.3.4 小结54-55

参考文献55-58

2.4 海洋天然产物Lymphostin全合成探讨58-67

2.4.1 Lymphostin全合成探讨近况58

2.4.2 合成路线设计58-64

2.4.1 Lymphostin的合成路线一59-60

2.4.2 Lymphostin的合成路线二60-62

2.4.3 Lymphostin的合成路线三62-64

2.4.4 Lymphostin的合成路线四64

2.4论文导读：第二部分吡咯并喹啉类生物碱的全合成探讨80-89参考文献89-91已发表文章91-92附录1：缩写词对照表92-93附录2：化合物结构一览表93-183附录3：化合物附图99-183致谢183-184上一页12
.3 小结64
参考文献64-67
第三章 论文总结67-69

3.1 第一部分新型抗肾衰药物的设计与合成67-68

3.2 第二部分吡咯并喹啉类生物碱的全合成探讨68-69

第四章 实验部分69-91

4.1 仪器与试剂、溶剂69

4.2 第一部分新型抗肾衰药物的设计与合成69-80

4.3 第二部分吡咯并喹啉类生物碱的全合成探讨80-89

参考文献89-91
已发表文章91-92
附录1：缩写词对照表92-93
附录2：化合物结构一览表93-183
附录3：化合物附图99-183
致谢183-184