试述表型马凡综合征FBN1、TGFBR2基因型表型关联及他汀类药物对血管内皮功能改善效果临床荟萃结论
最后更新时间：2024-02-03
作者：用户投稿
本站原创
点赞:31471
浏览:129838
本站原创
点赞:31471
浏览:129838
论文导读：
摘要：探讨背景马凡综合征(Marfan syndrome, MFS, OMIM154700)是一种常染色体显性遗传病,可累及心血管、骨骼、眼部等多个结缔组织系统。原纤维蛋白-1基因(Fibrilpn-1gene, FBN1)是MFS的最常见的致病基因包括。目前共发现大于1750种FBN1基因突变可以导致MFS,突变的位点随机分布在整个FBN1基因中,没有显著的热点突变。每一位FBN1基因携带者都有可能发生严重心血管病变、骨骼累及和眼部病变。MFS患者的表型复杂,变异性大,基因型表型之间的联系不明确。探讨目的通过筛查中国人群的FBN1基因突变谱,探讨致病突变基因型与MFS表型的联系。探讨策略探讨纳入在阜外心血管病医院收集的马凡综合征家系的先证者和散发病例,共55例,纳入的探讨对象间无血缘联系。纳入120例无血缘联系的正常人作为对照组。运用直接测序的策略检测FBN1基因突变位点,采集患者临床资料,进行基因型表型浅析。探讨结果本探讨共筛查出FBN1基因突变30个,其中首次报道的新突变26个,FBN1基因突变检出率为54.5%(30/55)。符合Ghent诊断标准的马凡综合征患者的FBN1基因突变检出率为71.8%(28/39)。120例对照组成员均未发现以上FBN1基因突变。所有检出FBN1基因突变中错义突变16个,无义突变12个,移码突变2个。93.3%的患者累及心血管系统(28/30),其中符合心血管系统主要诊断标准的有21例(21/28)；93.3%的突变携带者有骨骼系统的异常累及(28/30),其中15例患者符合主要诊断标准(15/28)；66.7%的基因突变携带者有眼部累及(20/30),9例有晶状体异位。基因型-表型探讨发现：FBN1基因突变携带者累及心血管系统和骨骼系统的比例显著高于眼部(两组比较的P值均等于0.021)；FBN1基因突变携带者符合心血管系统主要诊断标准的比例显著高于符合眼部主要诊断标准的比例(70.0%VS.30.0%, P=0.004);位于FBN1基因半胱氨酸区域的突变携带者发生晶状体脱位的比例显著高于不位于半胱氨酸区域携带者(100.0%VS.19.2%,P=0.008)；提前终止子(Premature termination codon, PTC)突变携带者符合心血管系统主要诊断标准的比例显著高于非PTC突变携带者(92.9%VS.50.0%,P=0.017)。结论我们的探讨拓展了中国人群的FBN1基因突变谱,筛查出30个FBN1基因突变位点。基因型-表型探讨结果表明,FBN1基因突变携带者累及心血管系统和骨骼系统的比例显著高于眼部；位于FBN1基因半胱氨酸区域的突变携带者发生晶状体脱位的比例显著高于不位于半胱氨酸区域携带者；PTC突变携带者的主动脉瘤和/或主动脉夹层的发生率显著高于其它类型突变携带者。对MFS患者进行早期基因诊断,根据携带的FBN1基因突变类型预测其表型,可以及时监测疾病的发生和进展,防止严重病变的发生,对于MFS的防治有重要的作用。探讨背景马凡综合征(Marfan syndrome, MFS, OMIM#154700)是一种常见结缔组织疾病,呈常染色体显性遗传。典型的马凡综合征可累及骨骼、眼部和心血管等多个系统。MFS最常见的致病基因为定位于染色体15q21.1的原纤维蛋白基因-1(fibrilpn-1gene, FBN1).2型马凡综合征(type2Marfan syndrome, MFS2, OMIM#154705)由转化生长因子2型受体(tranorming growth factor beta receptor Ⅱ gene, TGFBR2)基因突变导致。TGFBR2是转化生长因子基因家族的重要成员之一,编码跨膜蛋白激酶受体参与转化生长因子β (tranorming growth factor beta, TGF-p)配体家族的信号转导。TGFBR2基因突变和MFS2之间确切的基因型—表型关联还没有明确。探讨目的本探讨报道了一个中国2型马凡综合征家系的临床特点和致病基因筛查结果。同时探讨了TGFBR2基因F-螺旋区域突变和和突变携带着临床表型之间的联系。探讨策略本探讨纳入探讨对象为在阜外心血管病医院门诊收治的患有MFS的先证者和其所有家系成员。共纳入100个无血缘联系的正常人作为对照。入选病例(先证者、家系成员)和对照组成员均经详细询问病史、体格检查及常规检查。我们提取了探讨对象外周血基因组DNA,利用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)扩增目的片段,对FBN1基因和TGFBR2基因的编码区进行了直接测序。利用了SWISS-MODEL工具建立TGFBR2蛋白3D模型,预测TGFBR2基因突变所造成的影响,并对同一功能域的TGFBR2突变进行了基因型和表型关联浅析。探讨结果先证者可以确诊为2型马凡综合征。在先证者及家系成员中发现一个新的TGFBR2基因错义突变p.V453E (c.1358TA),这个突变位于TGFBR2的激酶结构域的F-螺旋。TGFBR2基因V453E突变使疏水性缬氨酸被亲水性的谷氨酸取代,形成了额外的氢键,以而转变了的F-螺旋的结构,影响了TGFBR2的蛋白质的结构和功能,体现为突变携带者的是2型MFS表型。文献回顾和基因型-表型浅析发现,93.8%的F-螺旋基因突变携带者(15/16)有符合主要诊断标准的心血管累及,只有4例有眼部的轻微累及(4/16,25%),所有携带者均没有晶状体异位。F-螺旋基因突变携带者心血管系统和骨骼系统受累及的比例显著高于眼部(两组比较的P值均小于0.01)所有突变携带者中,37.5%的患者(6/16)可以诊断为2型MFS,但是只有12.5%的患者(2/16)完全符合Ghent诊断标准。结论本探讨在2型马凡综合征的家系中发现了1个新的TGFBR2基因突变p.V453E(c.1358TA)。携带TGFBR2基因F-螺旋区域突变的患者更容易出现严重的论文导读：9-10探讨策略10-23结果23-33讨论33-35结论35参考文献35-43第二部分2型马凡综合征TGFBR2基因型表型关联探讨43-65中文摘要43-45英文摘要45-46前言46-47探讨策略47-51结果51-58讨论58-59结论59-60参考文献60-65第三部分他汀类药物对血管内皮功能改善效果的临床荟萃浅析65-108中文摘要65-67英文摘要67-68前言68-69探讨策略69-
心血管事件和骨骼病变。携带此区域基因突变的患者更容易在年轻时出现严重的临床表型。携带F-螺旋TGFBR2基因突变的患者的眼部病变发生率较低。这些发现对2型马凡综合征以及其他TGF-β通路相关疾病的基因检查、诊断和治疗有重要作用。探讨背景糖尿病是一种影响人类健康的重要疾病。糖尿病和心血管疾病联系紧密,常伴有甘油三酯水平升高,低密度脂蛋白胆固醇水平升高及高密度脂蛋白胆固醇水平降低等血脂异常,可引起内皮功能障碍。内皮功能障碍是心血管疾病的独立危险因子之血流介导的血管舒张反应(flow-mediated dilation, FMD)是运用超声测量一氧化氮介导的血管舒张反应,在临床上运用广泛的内皮功能检测策略。临床探讨显示,FMD值降低与糖尿病,胰岛素抵抗,高胆固醇血症,高血压,高龄,肥胖等多种心血管疾病危险因素相关。体外探讨和临床探讨认为,他汀类药物(Statins)具有改善血管内皮功能的作用。而对于他汀类药物是否可以改善糖尿病患者的血管内皮功能,临床探讨的结论不一,有着着争议。由此,非常有必要重新评估他汀类药物对糖尿病患者血管内皮功能的影响。探讨目的本临床荟萃浅析归纳了目前为止所有纳入糖尿病患者的随机、双盲、安慰剂对照试验,观察他汀类药物治疗一段时间后,患者血管内皮功能(FMD值)的变化,以明确他汀类药物治疗是否可以改善糖尿病患者的血管内皮功能,同时探讨其影响因素,为他汀类药物在糖尿病患者的合理运用指明方向。探讨策略根据Cochrane干预试验系统评价手册和QUORUM指南,对探讨他汀类药物对糖尿病患者血管内皮功能的临床干预实验进行荟萃浅析。探讨者首先对PubMed、 Cochrane pbrary、 Embase数据库和相关资料进行系统检索。运用随机效应模型(random-effect models),以加权平均差(weighted mean difference, WMD)计算他汀类药物干预前后FMD变化值。为探讨影响效应的试验因素,根据纳入实验探讨对象的基本特点进行了亚组浅析及Meta回归浅析(meta-regression analyses)。探讨结果Meta浅析纳入了10个随机安慰剂对照探讨(randomized and placebo-controlled studies, RCT)以浅析他汀类药物对糖尿病患者内皮功能的改善作用,包括487名他汀类药物作为干预组的糖尿病患者和358名利用安慰剂的对照组患者。荟萃浅析结果显示他汀类药物可以显著改善糖尿病患者的血管内皮功能(WMD:0.94%;95％CI:0.38%,1.50%；P0.001)。由于纳入探讨间有着异质性(x2=27.5;I2:67%:P=0.001),我们进行了亚组浅析和Meta回归浅析。亚组浅析结果显示,他汀类药物可以显著改善BMI≤27.6kg/m2的糖尿病患者的血管内皮功能(纳入5个探讨：12：14%；WMD:1.52%;95%CI:1.19%,1.85%;P0.001),但是对于BMI27.6kg/m2的患者,他汀类药物对内皮功能无改善作用(纳入5个探讨：I2:0%；WMD:0.11%；95%CI:-0.47%,0.70%；P=0.70).同时,他汀类药物也显著改善了：平均年龄≤55岁、舒张压≤80mmHg、1型糖尿病、基线LDL-c水平≤3.32mmol/L.基线甘油三酯水平≤1.56mmol/L和基线HDL-c水平1.25mmol/L的糖尿病患者的血管内皮功能。Meta回归浅析结果与亚组浅析结果一致,纳入探讨对象的平均年龄、纳入探讨对象的BMI指数、纳入探讨对象的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)基线水平、纳入探讨对象收缩压基线水平和舒张压基线水平为影响Meta浅析异质性的理由。结论我们的荟萃浅析显示,他汀类药物治疗可以显著改善基础血管内皮功能较好的糖尿病患者的FMD。由于糖尿病患者可以受益于他汀类药物,应谨慎利用FMD评价高危人群的血管内皮功能。同时,我们的荟萃探讨对严格制约糖尿病患者的心血管疾病危险因素提供了进一步的证据,应尽早利用他汀类药物干预年老、肥胖、高血压和血脂异常的糖尿病患者,防止其血管内皮功能障碍的发生和进展,以达到最大的治疗收益。关键词：马凡综合征论文FBN1基因论文基因突变谱论文基因型-表型浅析论文2型马凡综合征论文TGFBR2基因论文基因突变谱论文TGF-β通路相关疾病论文基因型-表型浅析论文他汀类药物论文糖尿病论文血管内皮功能论文血流介导的血管扩张论文荟萃浅析论文
本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。第一部分 马凡综合征FBN1基因型表型关联探讨5-43
中文摘要5-7
英文摘要7-9
前言9-10
探讨策略10-23
结果23-33
讨论33-35
结论35
参考文献35-43
第二部分 2型马凡综合征TGFBR2基因型表型关联探讨43-65
中文摘要43-45
英文摘要45-46
前言46-47
探讨策略47-51
结果51-58
讨论58-59
结论59-60
参考文献60-65
第三部分 他汀类药物对血管内皮功能改善效果的临床荟萃浅析65-108
中文摘要65-67
英文摘要67-68
前言68-69
探讨策略69-76
结果76-92
讨论92-97
结论97-98
参考文献98-108
综述108-117
参考文献111-117
缩略语表117-119
致谢119-120
个人简历120-123
摘要：探讨背景马凡综合征(Marfan syndrome, MFS, OMIM154700)是一种常染色体显性遗传病,可累及心血管、骨骼、眼部等多个结缔组织系统。原纤维蛋白-1基因(Fibrilpn-1gene, FBN1)是MFS的最常见的致病基因包括。目前共发现大于1750种FBN1基因突变可以导致MFS,突变的位点随机分布在整个FBN1基因中,没有显著的热点突变。每一位FBN1基因携带者都有可能发生严重心血管病变、骨骼累及和眼部病变。MFS患者的表型复杂,变异性大,基因型表型之间的联系不明确。探讨目的通过筛查中国人群的FBN1基因突变谱,探讨致病突变基因型与MFS表型的联系。探讨策略探讨纳入在阜外心血管病医院收集的马凡综合征家系的先证者和散发病例,共55例,纳入的探讨对象间无血缘联系。纳入120例无血缘联系的正常人作为对照组。运用直接测序的策略检测FBN1基因突变位点,采集患者临床资料,进行基因型表型浅析。探讨结果本探讨共筛查出FBN1基因突变30个,其中首次报道的新突变26个,FBN1基因突变检出率为54.5%(30/55)。符合Ghent诊断标准的马凡综合征患者的FBN1基因突变检出率为71.8%(28/39)。120例对照组成员均未发现以上FBN1基因突变。所有检出FBN1基因突变中错义突变16个,无义突变12个,移码突变2个。93.3%的患者累及心血管系统(28/30),其中符合心血管系统主要诊断标准的有21例(21/28)；93.3%的突变携带者有骨骼系统的异常累及(28/30),其中15例患者符合主要诊断标准(15/28)；66.7%的基因突变携带者有眼部累及(20/30),9例有晶状体异位。基因型-表型探讨发现：FBN1基因突变携带者累及心血管系统和骨骼系统的比例显著高于眼部(两组比较的P值均等于0.021)；FBN1基因突变携带者符合心血管系统主要诊断标准的比例显著高于符合眼部主要诊断标准的比例(70.0%VS.30.0%, P=0.004);位于FBN1基因半胱氨酸区域的突变携带者发生晶状体脱位的比例显著高于不位于半胱氨酸区域携带者(100.0%VS.19.2%,P=0.008)；提前终止子(Premature termination codon, PTC)突变携带者符合心血管系统主要诊断标准的比例显著高于非PTC突变携带者(92.9%VS.50.0%,P=0.017)。结论我们的探讨拓展了中国人群的FBN1基因突变谱,筛查出30个FBN1基因突变位点。基因型-表型探讨结果表明,FBN1基因突变携带者累及心血管系统和骨骼系统的比例显著高于眼部；位于FBN1基因半胱氨酸区域的突变携带者发生晶状体脱位的比例显著高于不位于半胱氨酸区域携带者；PTC突变携带者的主动脉瘤和/或主动脉夹层的发生率显著高于其它类型突变携带者。对MFS患者进行早期基因诊断,根据携带的FBN1基因突变类型预测其表型,可以及时监测疾病的发生和进展,防止严重病变的发生,对于MFS的防治有重要的作用。探讨背景马凡综合征(Marfan syndrome, MFS, OMIM#154700)是一种常见结缔组织疾病,呈常染色体显性遗传。典型的马凡综合征可累及骨骼、眼部和心血管等多个系统。MFS最常见的致病基因为定位于染色体15q21.1的原纤维蛋白基因-1(fibrilpn-1gene, FBN1).2型马凡综合征(type2Marfan syndrome, MFS2, OMIM#154705)由转化生长因子2型受体(tranorming growth factor beta receptor Ⅱ gene, TGFBR2)基因突变导致。TGFBR2是转化生长因子基因家族的重要成员之一,编码跨膜蛋白激酶受体参与转化生长因子β (tranorming growth factor beta, TGF-p)配体家族的信号转导。TGFBR2基因突变和MFS2之间确切的基因型—表型关联还没有明确。探讨目的本探讨报道了一个中国2型马凡综合征家系的临床特点和致病基因筛查结果。同时探讨了TGFBR2基因F-螺旋区域突变和和突变携带着临床表型之间的联系。探讨策略本探讨纳入探讨对象为在阜外心血管病医院门诊收治的患有MFS的先证者和其所有家系成员。共纳入100个无血缘联系的正常人作为对照。入选病例(先证者、家系成员)和对照组成员均经详细询问病史、体格检查及常规检查。我们提取了探讨对象外周血基因组DNA,利用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction, PCR)扩增目的片段,对FBN1基因和TGFBR2基因的编码区进行了直接测序。利用了SWISS-MODEL工具建立TGFBR2蛋白3D模型,预测TGFBR2基因突变所造成的影响,并对同一功能域的TGFBR2突变进行了基因型和表型关联浅析。探讨结果先证者可以确诊为2型马凡综合征。在先证者及家系成员中发现一个新的TGFBR2基因错义突变p.V453E (c.1358TA),这个突变位于TGFBR2的激酶结构域的F-螺旋。TGFBR2基因V453E突变使疏水性缬氨酸被亲水性的谷氨酸取代,形成了额外的氢键,以而转变了的F-螺旋的结构,影响了TGFBR2的蛋白质的结构和功能,体现为突变携带者的是2型MFS表型。文献回顾和基因型-表型浅析发现,93.8%的F-螺旋基因突变携带者(15/16)有符合主要诊断标准的心血管累及,只有4例有眼部的轻微累及(4/16,25%),所有携带者均没有晶状体异位。F-螺旋基因突变携带者心血管系统和骨骼系统受累及的比例显著高于眼部(两组比较的P值均小于0.01)所有突变携带者中,37.5%的患者(6/16)可以诊断为2型MFS,但是只有12.5%的患者(2/16)完全符合Ghent诊断标准。结论本探讨在2型马凡综合征的家系中发现了1个新的TGFBR2基因突变p.V453E(c.1358TA)。携带TGFBR2基因F-螺旋区域突变的患者更容易出现严重的论文导读：9-10探讨策略10-23结果23-33讨论33-35结论35参考文献35-43第二部分2型马凡综合征TGFBR2基因型表型关联探讨43-65中文摘要43-45英文摘要45-46前言46-47探讨策略47-51结果51-58讨论58-59结论59-60参考文献60-65第三部分他汀类药物对血管内皮功能改善效果的临床荟萃浅析65-108中文摘要65-67英文摘要67-68前言68-69探讨策略69-
心血管事件和骨骼病变。携带此区域基因突变的患者更容易在年轻时出现严重的临床表型。携带F-螺旋TGFBR2基因突变的患者的眼部病变发生率较低。这些发现对2型马凡综合征以及其他TGF-β通路相关疾病的基因检查、诊断和治疗有重要作用。探讨背景糖尿病是一种影响人类健康的重要疾病。糖尿病和心血管疾病联系紧密,常伴有甘油三酯水平升高,低密度脂蛋白胆固醇水平升高及高密度脂蛋白胆固醇水平降低等血脂异常,可引起内皮功能障碍。内皮功能障碍是心血管疾病的独立危险因子之血流介导的血管舒张反应(flow-mediated dilation, FMD)是运用超声测量一氧化氮介导的血管舒张反应,在临床上运用广泛的内皮功能检测策略。临床探讨显示,FMD值降低与糖尿病,胰岛素抵抗,高胆固醇血症,高血压,高龄,肥胖等多种心血管疾病危险因素相关。体外探讨和临床探讨认为,他汀类药物(Statins)具有改善血管内皮功能的作用。而对于他汀类药物是否可以改善糖尿病患者的血管内皮功能,临床探讨的结论不一,有着着争议。由此,非常有必要重新评估他汀类药物对糖尿病患者血管内皮功能的影响。探讨目的本临床荟萃浅析归纳了目前为止所有纳入糖尿病患者的随机、双盲、安慰剂对照试验,观察他汀类药物治疗一段时间后,患者血管内皮功能(FMD值)的变化,以明确他汀类药物治疗是否可以改善糖尿病患者的血管内皮功能,同时探讨其影响因素,为他汀类药物在糖尿病患者的合理运用指明方向。探讨策略根据Cochrane干预试验系统评价手册和QUORUM指南,对探讨他汀类药物对糖尿病患者血管内皮功能的临床干预实验进行荟萃浅析。探讨者首先对PubMed、 Cochrane pbrary、 Embase数据库和相关资料进行系统检索。运用随机效应模型(random-effect models),以加权平均差(weighted mean difference, WMD)计算他汀类药物干预前后FMD变化值。为探讨影响效应的试验因素,根据纳入实验探讨对象的基本特点进行了亚组浅析及Meta回归浅析(meta-regression analyses)。探讨结果Meta浅析纳入了10个随机安慰剂对照探讨(randomized and placebo-controlled studies, RCT)以浅析他汀类药物对糖尿病患者内皮功能的改善作用,包括487名他汀类药物作为干预组的糖尿病患者和358名利用安慰剂的对照组患者。荟萃浅析结果显示他汀类药物可以显著改善糖尿病患者的血管内皮功能(WMD:0.94%;95％CI:0.38%,1.50%；P0.001)。由于纳入探讨间有着异质性(x2=27.5;I2:67%:P=0.001),我们进行了亚组浅析和Meta回归浅析。亚组浅析结果显示,他汀类药物可以显著改善BMI≤27.6kg/m2的糖尿病患者的血管内皮功能(纳入5个探讨：12：14%；WMD:1.52%;95%CI:1.19%,1.85%;P0.001),但是对于BMI27.6kg/m2的患者,他汀类药物对内皮功能无改善作用(纳入5个探讨：I2:0%；WMD:0.11%；95%CI:-0.47%,0.70%；P=0.70).同时,他汀类药物也显著改善了：平均年龄≤55岁、舒张压≤80mmHg、1型糖尿病、基线LDL-c水平≤3.32mmol/L.基线甘油三酯水平≤1.56mmol/L和基线HDL-c水平1.25mmol/L的糖尿病患者的血管内皮功能。Meta回归浅析结果与亚组浅析结果一致,纳入探讨对象的平均年龄、纳入探讨对象的BMI指数、纳入探讨对象的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)基线水平、纳入探讨对象收缩压基线水平和舒张压基线水平为影响Meta浅析异质性的理由。结论我们的荟萃浅析显示,他汀类药物治疗可以显著改善基础血管内皮功能较好的糖尿病患者的FMD。由于糖尿病患者可以受益于他汀类药物,应谨慎利用FMD评价高危人群的血管内皮功能。同时,我们的荟萃探讨对严格制约糖尿病患者的心血管疾病危险因素提供了进一步的证据,应尽早利用他汀类药物干预年老、肥胖、高血压和血脂异常的糖尿病患者,防止其血管内皮功能障碍的发生和进展,以达到最大的治疗收益。关键词：马凡综合征论文FBN1基因论文基因突变谱论文基因型-表型浅析论文2型马凡综合征论文TGFBR2基因论文基因突变谱论文TGF-β通路相关疾病论文基因型-表型浅析论文他汀类药物论文糖尿病论文血管内皮功能论文血流介导的血管扩张论文荟萃浅析论文
本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。第一部分 马凡综合征FBN1基因型表型关联探讨5-43
中文摘要5-7
英文摘要7-9
前言9-10
探讨策略10-23
结果23-33
讨论33-35
结论35
参考文献35-43
第二部分 2型马凡综合征TGFBR2基因型表型关联探讨43-65
中文摘要43-45
英文摘要45-46
前言46-47
探讨策略47-51
结果51-58
讨论58-59
结论59-60
参考文献60-65
第三部分 他汀类药物对血管内皮功能改善效果的临床荟萃浅析65-108
中文摘要65-67
英文摘要67-68
前言68-69
探讨策略69-76
结果76-92
讨论92-97
结论97-98
参考文献98-108
综述108-117
参考文献111-117
缩略语表117-119
致谢119-120
个人简历120-123