试述抗菌肽Piscidin1及其突变体动力学与TTR抑制剂分子药物设计-

论文导读：与数据库搜索27-282.4分子对接28-312.4.1分子对接介绍28-292.4.2分子对接软件介绍29-31第三章抗菌肽Pis-1及其突变体的动力学模拟31-493.1本课题的探讨作用313.2探讨涉及的主要软件31-323.2.1AMBER软件包介绍31-323.2.2Python语言介绍323.3动力学模拟案例32-353.3.1“抗菌肽-膜”模型的建立与模拟32-343.3.2“
摘要：Piscidin1(Pis-1)抗菌肽具有广谱抗菌活性，对细菌、真菌和某些病毒都具有很好的效果，但在体内会产生溶血效应，具有一定的细胞毒性。为了增加抗菌肽的活性，同时降低细胞毒性，探讨人员在Pis-1的基础上设计出了Pis-1AA（G8A/G13A突变体）和Pis-1PG（G8P突变体）。由于抗菌肽的抗菌活性与其稳定性相关，由此本论文采取了动力学模拟的策略，进行了18次独立的模拟，探讨抗菌肽在膜附近时的稳定性。此外，作为比较，还进行了60次独立的动力学模拟，来探讨抗菌肽在水溶剂内的稳定性情况。探讨结果表明，抗菌肽在解螺旋时往往以其中部开始。Pis-1的螺旋在Val10-Lys14部位容易解开。Pis-1PG具有柔性的N端，与C端的相互作用较弱。Pis-1AA的结构最为稳定。三者稳定的联系为：Pis-1AA Pis-1PG Pis-1。在水溶剂，三者的稳定性远远小于膜环境中的稳定性。Pis-1AA的高稳定性决定了其较高的抗菌活性和溶血活性；Pis-1PG柔性的N端降低了其溶血活性，而相对稳定的螺旋保证了其抗菌活性。TTR是人体重要的血浆转运蛋白之一，负责转运甲状腺激素和维生素A。正常情况下，TTR在人体内以四聚体的形式有着。但是在一定条件下，TTR四聚体不能维持其稳定结构，进而形成淀粉状纤维化物，引发各种淀粉化疾病。目前，能够与TTR结合并增加其稳定性的抑制剂小分子被认为是有效的解决途径之一。在本探讨中，利用3D-QSAR、Docking、药效团模型、数据库搜索筛选等药物设计策略，对已知的某些抑制剂进行了论述探讨。对于ABX系列分子，首先进行了3D-QSAR策略进行建模与浅析。CoMFA和CoMSIA的结果显示，在X-芳环的间位添加电负性基团和疏水基团、对位添加位阻不大的氢键给体基团有利于提升抑制剂分子的活性。药效团模型的探讨结果显示，分子两个苯环之间的连接区域可能有着影响活性的因素。分子对接结果显示，X-芳环对位的羟基能与外部口袋的Lys15/15'或者内部口袋的Ser117/117'残基形成氢键，对于结合的稳定性非常重要。苯环间位的取代基则由于其不同空间位阻、电负性和疏水性，能够与结合口袋发生不同的相互作用，进而影响分子在口袋内的构型，造成抑制活性的差别。此外，还对不同系列抑制剂分子的连接区域进行了3D-QSAR探讨，结果表明不同的连接区域对于抑制剂自身的性质非常重要。关键词：Piscidin论文分子动力学论文稳定性论文TTR论文药物分子设计论文
本论文由www.7ctime.com,需要论文可以联系人员哦。摘要4-6
ABSTRACT6-15
第一章 绪论15-23

1.1 计算机辅助药物设计介绍15-17

1.2 生物系统与分子动力学17

1.3 抗菌肽 Pis-1 及其突变体探讨进展17-19

1.3.1 抗菌肽探讨进展17-18

1.3.2 抗菌肽 Piscidin 1 探讨进展18-19

1.4 TTR 及其抑制剂探讨进展19-21

1.5 论文的主要探讨内容21-23

第二章 计算论述及策略23-31

2.1 分子动力学模拟23-26

2.

1.1 分子动力学介绍23-24

2.

1.2 分子力场介绍24-25

2.

1.3 主要计算策略25-26

2.2 定量构效联系26-27

2.1 定量构效联系介绍26

2.2 常用的 3D-QSAR 浅析策略26-27

2.3 药效团模型与数据库搜索27-28

2.4 分子对接28-31

2.4.1 分子对接介绍28-29

2.4.2 分子对接软件介绍29-31

第三章 抗菌肽 Pis-1 及其突变体的动力学模拟31-49

3.1 本课题的探讨作用31

3.2 探讨涉及的主要软件31-32

3.

2.1 AMBER 软件包介绍31-32

3.

2.2 Python 语言介绍32

3.3 动力学模拟案例32-35

3.1 “抗菌肽-膜”模型的建立与模拟32-34

3.2 “抗菌肽-水”模型的建立与模拟34

3.3 模拟结果的浅析策略34-35

3.4 MD 模拟的结果与讨论35-46

3.4.1 Pis-1 及其突变体的结构浅析35-36

3.4.2 Piscidin1 及其突变体的 RMSD 浅析36-40

3.4.3 自然接触分数浅析40

3.4.4 模拟历程中二级结构的变化40-44

3.4.5 分子内氢键的分布44-46

3.4.6 与实验结果相比较46

3.5 本章小结46-49

第四章 TTR 抑制剂的论述探讨49-67

4.1 本课题的探讨作用49

4.2 探讨涉及的主要软件49-50

4.

2.1 Gaussian 软件包介绍49

4.

2.2 SYBYL 软件包介绍49-50

4.3 ABX 系列抑制剂的 3D-QSAR 探讨50-56
4.

3.1 3D-QSAR 探讨案例50-51

4.

3.2 结果与讨论51-56

4.4 ABX 系列抑制剂分子的药效团模探讨56-59

4.1 药效团模型探讨案例56-59

4.2 结果与讨论59

4.5 ABX 系列抑制剂分子的对接探讨59-63

4.5.1 分子对接探讨案例59-60

4.5.2 结果与讨论60-63

4.6 抑制剂分子连接区域的探讨63-64

4.7 数据库搜索与筛选64-65

4.8 本章小结65-67

第五章 结论67-69

5.1 取得的成果67

5.2 探讨的革新之处67-68

5.3 今后探讨的展望68-69

参考文献69-77
附录77-81
致谢81-83
探讨成果及发表的学术论文83-85
作者介绍85
导师介绍85-86
附件86-87